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奧沙拉嗪鈉原料藥工藝轉讓

發布時間:2020-10-29 瀏覽次數:次 字號:  【關閉】

奧沙拉秦鈉(olsalazine sodium)又名奧柳氮,5,5-偶氮二水楊酸鈉,是由瑞士pharmaci AB公司開發的藥物,首次于1989年在丹麥上市,是臨床治療潰瘍性結腸炎的新藥,屬前體藥物。奧沙拉秦鈉在結腸細菌作用下分裂成2分子5-氨基水楊酸并作用于結腸,抑制前列腺素合成,抑制炎癥介質白三烯的形成,降低腸壁細胞膜的通透性,減輕腸粘膜水腫。增強機體免疫力,減少炎癥介質產生等作用,其中5-氨基水楊酸為抗腸道炎癥的有效成分,磺胺吡啶主要為有效成分載體,而磺胺吡啶是導致患者胃腸道反應、肝腎功能損害的主要原因。因此,使用不含磺胺吡啶、到達結腸前很少被吸收的氨基水楊酸類藥物可能對提高療效、減少不良反應有重要作用。直接口服5-氨基水楊酸無效,因其在小腸中吸收迅速,可被乙?;㈦S尿排出,不能達到結腸部位。奧沙拉嗪鈉是由兩分子的5-氨基水楊酸偶合而成,在胃及小腸中不被吸收也不分解,到達結腸部位后其偶氮鍵在細菌作用下斷裂,分解為2 分子5-氨基水楊酸,并作用于結腸炎癥黏膜,發揮抗炎作用。奧沙拉秦鈉是2000 年在國內正式上市的IV類新藥。

【適應癥】[3]

用于潰瘍性結腸炎。

【規格】[3]

膠囊劑:每粒250mg。

【用法用量】[3]

奧沙拉秦鈉對活動性重癥腸道炎癥,通常每天口服1~3g(由低劑量開始),分3~4次服,同時進餐;

奧沙拉秦鈉對于慢性潰瘍性結腸炎,維持量為每日口服1g。

【藥理作用】 [3]

奧沙拉秦鈉由一個偶氮鍵連結兩個5-氨基水楊酸所構成的前體藥物。結腸中的細菌使重氮鍵分裂,釋放出5-氨基水楊酸;5-氨基水楊酸作用于結腸炎粘膜,抑制前列腺素、白三烯等炎癥因子的形成,并減弱細胞膜通透性,而起治療潰瘍性結腸炎的作用。本品削弱回腸和結腸粘膜中氮、鈉和水分的吸收,在人體內,這種吸收轉化為分泌。

【藥代動力學】[3]

潰瘍性結腸炎患者服用本品每日1g,整個腸道傳輸時間約縮短40%。健康受試者一次口服本品2g,對小腸移行復合頻率無影響,但是可使30%用藥者發生腹瀉,并會加重腸道炎癥者的腹瀉。全身生物利用度極低,口服劑量的吸收率不到5%。吸收后約10%劑量共軛成奧柳氮鄰硫酸鹽,t1/2約1h,共軛物半衰期約7天。

【藥物相互作用】[4]

奧沙拉秦鈉與華法林同服可增加凝血酶原時間。

【不良反應】[3]

奧沙拉秦鈉最常見的副作用是腹瀉,發生率17%。通常短暫與腸道炎癥所致腹瀉的區別是排泄物水含量高,不帶血,且與用量大小有關,通常在治療開始或增加劑量時發生。減少本品用量或聯用Loperamide,腹瀉會得到控制。其他副作用有頭痛、惡心、腹痛、皮疹、頭暈和關節痛,對柳氮磺吡啶產生過敏或不能耐受的病人中,大多數對本品能耐受,服用柳氮磺吡啶致不育的男性,改用本品后癥狀改善。

【注意事項】[4]

1.有胃腸道反應者慎用。

2.一旦發現漏服可立即補服,但不要在同一時間服用兩倍劑量。

3.水楊酸過敏或嚴重腎功能損害者禁用。

4.孕婦用藥安全性尚未確立,哺乳期婦女用藥也缺乏臨床經驗,應慎重。

【制備】[5]

一種改進的奧沙拉秦鈉的合成方法,其特征在于將氫氧化鈉水溶液加熱至回流,然后加入偶合物(I)和抗氧化劑,升溫回流反應2-4小時,滴加冰乙酸酸化至pH值為5~8,再升溫回流反應1-2小時,降溫,過濾得到奧沙拉秦鈉粗品,粗品經水重結晶后得奧沙拉秦鈉精品;其中所述的抗氧化劑為水合肼或保險粉(連二亞硫酸鈉);詳細步驟如下:

1)將氫氧化鈉溶解在水中,攪拌下,加入2-羥基-5-[(4-甲磺酰氧-3-甲氧羰基苯基)-偶氮]-苯甲酸甲酯(簡稱“偶合物”)和少量的抗氧化劑。其中抗氧化劑與偶合物的質量比為0.001~0.01∶1;

2)升溫回流反應2~3小時;

3)稍降溫后,滴加冰乙酸,控制反應液PH值為5~8;

4)升溫回流反應0.5~1小時;

5)降溫至20~30℃,過濾得奧沙拉秦鈉粗品;

6)用水重結晶得奧沙拉秦鈉精品。

反應過程:


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