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日本東京大學宣布 萘莫司他 可強效抑制新冠病毒

發布時間:2020-10-12 瀏覽次數:次 字號:  【關閉】

昨天(3.19)開始傳播的一條東京大學關于新冠病毒的科研進展,非常有意思,我個人非??春眠@個。

https://bbs.hupu.com/33089838.html
不過,開發布會而不是發論文這一幕我們也上演過,O(∩_∩)O哈哈~

這里面提到的藥物有兩個,東京大學匯報的是萘莫司他(Nafamostat),以及另一個類似結構的分子——卡莫司他(Camostat mesylate),而與萘莫司他相關的還有一個萘莫司他甲磺酸鹽,也就是劑型不一樣的同樣效應分子。


【1】故事起源

2010年發表于美國微生物學會《病毒學雜志》的一篇文章,研究人員來自日本國立傳染病研究所病毒學部和病理學部,以及日本獸醫與生命科學大學獸醫學院。

標題為“跨膜絲氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)有效激活嚴重急性呼吸系統綜合癥冠狀病毒(SARS-CoV)刺突蛋白[1]。

這篇文章的從現有的SARS-CoV的受體ACE2不能解釋病毒的體內組織細胞嗜性的角度出發,認為病毒感染還有有別于ACE2的宿主決定因子,并最終鑒定出來TMPRSS2。

這個分子高表達于肺上葉。利用非洲綠猴腎細胞(Vero)表達TMPRSS2,在SARS-CoV感染的時候就可以誘導形成合胞體(syncytia)。在表達TMPRSS2細胞產生的的病毒并不誘導S蛋白的裂解,或者增加新生成病毒的感染性,說明TMPRSS2促進SARS-CoV是在入胞階段。

P.S. 合胞體是病毒感染細胞之后產生的一種病變,主要是很多個細胞融合在了一起,形成有很多細胞核的巨大細胞。

最后一個有意思的實驗是發現TMPRSS2必須要在S蛋白對面的膜上表達才能激活S蛋白,從而形成合胞體,也就是對于TMPRSS2和S蛋白的空間定位有要求。


【2】怎么利用這個特點去尋找有效的藥物呢?

還是日本的團隊。作者來自日本東京大學醫學研究所亞洲傳染病研究中心,日本東京國立傳染病研究所第三病毒部,中國科學院生物物理研究所結構病毒學與免疫學研究室,日本東京大學醫學研究所微生物與免疫學學系分子病毒學學系,日本東京大學醫學研究所腫瘤生物學系細胞與分子生物學系

這是在美國微生物學會的《抗微生物藥物和化學療法》發表的一篇題為“以分裂蛋白為基礎的細胞-細胞融合實驗鑒定出萘莫司他是中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)S蛋白介導的膜融合的有效抑制劑”[2]。

這篇文章利用了上面提到的兩種細胞來建立了一種篩選體系,通過靶細胞上表達MERS-CoV的受體CD26和TMPRSS2這個酶,同時細胞內有一半的亞基(藍色);效應細胞上表達刺突蛋白S,同時細胞內有另一半的亞基(綠色),這樣兩個細胞只有融合以后兩個亞基才能配對,這樣就可以發光了。

利用這個體系,他們篩選了1017種FDA批準的藥物,使用的濃度統一是1個微摩爾(1μM),結果發現萘莫司他的抑制效果好得不得了,產生的熒光強度只有對照的1.66%,并且排除了藥物本身對熒光的影響,也就是說,篩選到的萘莫司他抑制兩種細胞融合的效果是特異性。

那么這種細胞融合抑制體系篩選到的萘莫司他是不是真的對冠狀病毒感染有抑制作用呢?

答案是肯定的。

萘莫司他和類似結構的卡莫司他對MERS-CoV都有抑制入胞的作用。


【3】這個特點是不是也可以用來針對新型冠狀病毒?

答案也是肯定的!

最近剛發表的一篇《細胞》文章[3]就驗證了卡莫司他對新型冠狀病毒假病毒的入胞抑制作用。

可以看到卡莫司他對新型冠狀病毒的抑制作用還可以,雖然不如針對MERS-CoV或者SARS-CoV的有效濃度低,但是也非常好了,這個濃度的藥效就肯定比氯喹好。


【4】日本東京大學現在的發現在哪里?

因為文章沒有發表,我們從新聞里可以提取關鍵的信息[4]。

萘莫司他以1-10nM的低濃度就可以顯著抑制病毒侵入。

這其實也就是說10個納摩爾的濃度就能阻斷病毒的入胞了,這個比“人民的希望”瑞德西韋的半數有效濃度還要低了。之前武漢病毒所體外篩選的結果顯示瑞德西韋半數有效濃度(EC50)為 0.77 μM(CC50 > 100 μM,SI>129.87)[5]。

但是武漢病毒所當時也篩選了萘莫司他,結果卻顯示這個藥物的效果不盡如人意(EC50 = 22.50 μM,CC50 > 100 μM,SI> 4.44),不知道是評價方法不一樣造成的,還是說病毒所使用的這個藥物的本身效力下降了?

不管不一樣的研究結果,至少我們現在清楚了抑制TMPRSS2可以抑制冠狀病毒的入胞,利用兩個藥物就可以實現。


那么為什么TMPRSS2會對冠狀病毒這樣重要?

SARS-CoV-2要進入細胞,需要與細胞表面的受體(ACE2)結合,然后誘導病毒包膜與細胞膜發生融合。

而刺突蛋白S,在成熟的過程中會被細胞里面的弗林蛋白酶(Furin)切割,形成兩個亞基S1和S2。但是S1和ACE2結合以后并不能誘導病毒的包膜與細胞膜的融合,還需要在S2再切一刀,這個過程就是由TMPRSS2來執行的。

TMPRSS2切割之后會暴露出融合肽(FP),這是一小段氨基酸鏈,側鏈R基團都是疏水性的基團,而且這個側鏈一般要比較長,比較大(常見有F、W、I等氨基酸)。

這些疏水性的氨基酸側鏈可以插入細胞膜的磷脂雙分子層,從而誘導病毒包膜與細胞膜的融合。

所以,抑制TMPRSS2就可以抑制這個過程。針對這個靶標的新冠藥物還是值得期待的。

瑞德西韋針對的是病毒的RdRp,這就存在病毒逃逸突變的情況。而萘莫司他針對的是宿主的蛋白酶TMPRSS2,所以一般不會產生耐藥性。

就像東京大學研究人員說的,因為是已經上市的藥物,就像氯喹一樣,拿來用完全沒有問題,注意用量就好。


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